Клопено в таблетках — инструкция по применению

Инструкция по применению клопено в таблетках, описание действия препарата, показания к применению таблеток клопено, взаимодействие с другими лекарствами, применение клопено (таблетки) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Клопено
Международное название: Клопидогрел
Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
B Средства, влияющие на систему крови и гемопоэз
B01 Антитромботические средства
B01A Антитромботические средства
B01A C Антиагреганты
Фарм. группа:
Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов (исключая гепарин). Клопидогрел. Код АТХ В01АС04
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-розового цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью и линией разлома на одной стороне.

Состав клопено в таблетках

Одна таблетка содержит
Бір таблетканың құрамында

Активное вещество клопено

клопидогрела гидросульфат - 97.875 мг (эквивалентно клопидогрелу 75.000 мг)
клопидогрел гидросульфаты - 97.875 мг (75.000 мг клопидогрелге баламалы)

Вспомогательные вещества в клопено

лактозы моногидрат; крахмал, частично прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; повидон K 25; кремния диоксид коллоидный безводный; бутилгидрокситолуол (Е321); глицерола дибегенат; этанол безводный, состав оболочки: Сеписперс сухой 5212 Роза (гипромеллоза (6 cps) (HPMC 2910), целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172)); вода очищенная
лактоза моногидраты; крахмал, ішінара желатинделген; натрий кроскармеллозасы; повидон K 25; коллоидты сусыз кремнийдің қостотығы; бутилгидрокситолуол (Е321); глицерол дибегенаты; сусыз этанол, қабықтың құрамы: Сеписперс құрғақ 5212 Раушан (гипромеллоза (6 cps) (HPMC 2910), микрокристалды целлюлоза, титанның қостотығы (Е 171), темірдің қызыл тотығы (Е 172)); тазартылған су бар

Показания к применению таблеток клопено

Профилактика атеротромботических явлений
  • у взрослых пациентов, перенесших инфаркт миокарда (начинают терапию через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев), или у пациентов, у которых диагностировано заболевание периферических артерий;
  • у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
  • с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
  • с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у пациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии
  • у взрослых пациентов с мерцательной аритмией, которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не являются подходящими для лечения антагонистами витамина K (АВК) и имеют низкий риск развития кровотечения, клопидогрел показан для применения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт.
Атеротромботикалық құбылыстардың алдын алу
  • миокард инфарктісін (емді бірнеше күннен кейін, бірақ 35 күннен кешіктірмей бастайды), ишемиялық инсультті (емнің басталуы - 7 күннен кейін, бірақ 6 айдан кеш емес) бастан өткерген ересек емделушілерде, немесе шеткергі артериялардың ауруы диагностикаланған емделушілерде;
  • жедел коронарлы синдромы бар ересек емделушілерде:
    • ST сегменті көтерілмеген жедел коронарлы синдромы (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесіз миокард инфарктісі) бар, соның ішінде ацетилсалицил қышқылымен (АСҚ) біріктіріп тері арқылы коронарлы ангиопластика жүргізу барысында стент орналастырылған емделушілерде;
    • ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп ST сегменті көтерілген жедел миокард инфарктісі бар (стандартты дәрі-дәрмекпен ем қабылдап жүрген және тромболитикалық ем қолданылатын емделушілерде).
Жыпылықтағыш аритмияда атеротромботикалық және тромбоэмболиялық асқынуларға жол бермеу
  • жыпылықтағыш аритмиясы бар, тамыр асқынуларының даму қаупінің ең кемінде бір факторы бар, К витаминінің антагонистерімен (КВА) емдеуге келмейтін және қан кетудің даму қаупі төмен болатын ересек емделушілерде клопидогрел, инсультті қоса, атеротромботикалық және тромбоэмболиялық асқынуларды болдырмау үшін ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп қолданылады.

Противопоказания клопено в таблетках

  • повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому компоненту препарата
  • тяжелая печеночная недостаточность
  • острое патологическое кровотечение, например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние
  • беременность и период лактации
  • клопидогрелге немесе препараттың кез келген компонентіне жоғары сезімталдық
  • бауыр қызметінің ауыр жеткіліксіздігі
  • жедел патологиялық қан кету, мысалы, пептикалық ойық жара немесе бассүйекішілік қан құйылу
  • жүктілік және лактация кезеңі

Побочные действия таблеток клопено

Краткий обзор профиля безопасности
Кровотечение является самой частой реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где оно регистрировалось, главным образом, во время первого месяца лечения.

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения клинических исследований, или были получены из спонтанных сообщений, представлены ниже. Их частота определяется следующим образом: часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), не известно (не может быть оценено на основе имеющихся данных).

В каждом системно-органном классе нежелательные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Часто
  • гематомы
  • носовое кровотечение
  • желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия
  • подкожные кровоизлияния
  • кровотечения в месте инъекции
Нечасто
  • тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия
  • внутричерепные кровоизлияния (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение
  • кровотечение в области глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)
  • язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм
  • кожная сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура)
  • гематурия
  • удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофильных гранулоцитов и тромбоцитов
Редко
  • нейтропения, включая тяжелую нейтропению
  • вертиго
  • ретроперитонеальные кровоизлияния.
Очень редко, не известно*
  • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия
  • сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная реакция гиперчувствительности к тиенопиридинам (например, тиклопидин, прасугрел)*
  • галлюцинации, спутанность сознания
  • искажение вкусовых ощущений
  • тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия
  • кровотечения из респираторного тракта (гемоптиз, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония
  • желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (язвенный или лимфоцитарный), стоматит
  • острая печеночная недостаточность, гепатит, изменение показателей функции печени
  • буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона мультиформная эритема), ангионевротический отек, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), эритематозная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай
  • костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия
  • гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в сыворотке крови
  • лихорадка
Қауіпсіздік бейініне қысқаша шолу
Қан кету клиникалық зерттеулерде де, сондай-ақ постмаркетингтік кезеңде де тіркелген ең жиі реакция болып табылады, онда ол негізінен емнің алғашқы айы кезінде тіркелген.

Клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде байқалған, немесе кездейсоқ мәлімдемелерден алынған жағымсыз реакциялар жиілігі төменде берілген. Олардың жиілігі былайша белгіленеді: жиі (≥1/100 - <1/10); жиі емес (≥1/1000 - <1/100); сирек (≥1/10000 - <1/1000), өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде баға беру мүмкін емес).

Әрбір жүйелік-ағзалық кластағы жағымсыз реакциялар олардың ауырлығының азаю ретімен берілген.
Жиі
  • гематомалар
  • мұрыннан қан кету
  • асқазан-ішектік қан кетулер, диарея, абдоминальді ауыру, диспепсия
  • теріастылық қан құйылулар
  • инъекция жасалған жерден қан кету
Жиі емес
  • тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия
  • бассүйекішілік қан құйылулар (кейбір жағдайларда өліммен аяқталатын), бас ауыру, парестезиялар, бас айналу
  • көз аймағының қанталауы (конъюнктивальді, окулярлы, ретинальді)
  • асқазан мен он екі елі ішектің ойық жарасы, гастрит, құсу, жүректің айнуы, іштің қатуы, метеоризм
  • тері бөртпесі, қышыну, теріішілік қан құйылулар (пурпура)
  • гематурия
  • қан кету уақытының созылуы, нейтрофильді гранулоциттер мен тромбоциттер санының төмендеуі
Сирек
  • нейтропения, ауыр нейтропенияны қоса
  • вертиго
  • ретроперитонеальді қан құйылулар.
Өте сирек, белгісіз*
  • тромботикалық тромбоцитопениялық пурпура (TTП), апластикалық анемия, панцитопения, агранулоцитоз, ауыр тромбоцитопения, жүре келе болған А гемофилия, гранулоцитопения, анемия
  • сарысу құю ауруы, анафилактоидтық реакциялар, тиенопиридиндерге (мысалы, тиклопидин, прасугрел)* айқаспалы аса жоғары сезімталдық реакциясы
  • елестеулер, сананың шатасуы
  • дәмдік сезінудің бұзылуы
  • ауыр қан құйылу, операция жарасынан қан кету, васкулит, артериялық гипотензия
  • респираторлық жолдан қан кетулер (гемоптиз, өкпелік қан кету), бронхтың түйілуі, интерстициальді пневмонит, эозинофильді пневмония
  • өліммен аяқталатын асқазан-ішектік және ретроперитонеальді қан кетулер, панкреатит, колит (ойық жаралы немесе лимфоцитарлы), стоматит
  • бауыр қызметінің жедел жеткіліксіздігі, гепатит, бауыр функциясы көрсеткіштерінің өзгеруі
  • буллезді дерматит (уытты эпидермальді некролиз, Стивенс – Джонсон синдромы, мультиформалы эритема), ангионевротикалық ісіну, дәріге аса жоғары сезімталдық синдромы, эозинофилиямен және жүйелік көріністермен (DRESS) қатар жүретін дәрілік тері реакциясы, эритематозды бөртпе, есекжем, экзема, қызыл жалпақ теміреткі
  • сүйек-бұлшықеттік қан құйылулар (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия
  • гломерулонефрит, қан сарысуында креатинин деңгейінің жоғарылауы
  • қызба

Особые указания к применению

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций требуется немедленно провести общий анализ крови и/или другие соответствующие исследования, независимо от того, возникают или нет на протяжении курса лечения клинические симптомы, указывающие на кровотечение. Как и другие антитромбоцитарные лекарственные средства, клопидогрел необходимо применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, операции или других патологических состояний, а также пациентам, принимающим AСК, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в частности ингибиторы ЦОГ-2, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Необходимо внимательно следить за любыми проявлениями кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно во время первых недель лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или операции. Сопутствующий прием клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку может повыситься интенсивность кровотечения.

В случае плановой операции, если противотромботический эффект является временно нежелательным, прием клопидогрела необходимо прекратить за 7 дней до хирургического вмешательства. Пациенты должны информировать лечащего врача и врача-стоматолога о том, что они принимают клопидогрел, перед планированием любых оперативных вмешательств и перед приемом любого нового лекарственного препарата. Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому препарат следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском развития кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациента необходимо предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечение может останавливаться позднее обычного, и пациент должен сообщать врачу о каждом случае непривычного (по месту или продолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП)
Очень редко наблюдались случаи TTП после применения клопидогрела, иногда после его кратковременного применения. Данное состояние сопровождалось тромбоцитопенией и гемолитической анемией с микроангиопатией, неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. TTП является потенциально летальным состоянием, при котором необходимо проведение неотложной терапии, в частности плазмафереза.

Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

Недавний ишемический инсульт
В связи с недостаточным количеством данных применение клопидогрела не рекомендуется на протяжении первых 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: У пациентов со сниженной метаболической функцией изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела, уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациента.

Поскольку клопидогрел частично метаболизируется в активный метаболит под действием CYP2C19, ожидается, что использование препаратов, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия точно не известна. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного использования сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19.

Перекрестно - реактивная гиперчувствительность между тиенопиридинами

Пациенты должны быть обследованы на выявление гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), так как известно о перекрестно-реактивной гиперчувствительности между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать как легкие, так и тяжелые аллергические реакции, такие как сыпь, отек Квинке, или гематологические перекрестные реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые имели предыдущие аллергические реакции или гематологические реакции к одному тиенопиридину, могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другому тиенопиридину.

У пациентов с аллергией на тиенопиридины рекомендуется проводить контроль на наличие признаков гиперчувствительности.

Почечная недостаточность
Клинический опыт терапии клопидогрелом пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому таким больным препарат назначают с осторожностью.

Печеночная недостаточность
Опыт применения препарата для лечения пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поскольку вероятно возникновение геморрагического диатеза. Таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью. Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.

Беременность и кормление грудью
Применение клопидогрела противопоказано во время беременности и кормления грудью.

Фертильность
В исследованиях на животных не было доказано, что клопидогрел влияет на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Клопидогрел не влияет или незначительно влияет на способность управления транспортом и другими механическими средствами.
Қан кетулер және гематологиялық бұзылулар

Қан кетудің және гематологиялық жағымсыз реакциялардың даму қаупімен байланысты дереу қанға жалпы талдау жүргізуді және/немесе емдеу курсының ішінде қан кетуді көрсететін клиникалық симптомдардың пайда болуына немесе болмауына байланысты басқа тиісті зерттеулерді қажет етеді. Басқа да антитромбоцитарлы дәрілік заттар сияқты, клопидогрелді жарақаттану, операция немесе басқа да патологиялық жағдайлар салдарынан қан кету қаупі жоғарылаған емделушілерге, сондай-ақ АСҚ, гепарин, IIb/IIIa гликопротеин тежегіштерін немесе қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП), атап айтқанда ЦОГ-2 тежегіштерін немесе серотонинді кері қармап қалатын селективті тежегіштерді (СКҚСТ) қабылдап жүрген емделушілерге абайлап қолдану қажет. Әсіресе емдеудің алғашқы аптасы кезінде және/немесе жүрекке инвазиялық емшаралардан немесе операциядан кейін, жасырын қан кетуді қоса, қан кетудің кез келген көріністерін тиянақты бақылау қажет. Клопидогрелді пероральді антикоагулянттармен қатар қабылдауға кеңес берілмейді, өйткені қан кету қарқындылығы жоғарылауы мүмкін.
Жоспарлы операция жағдайында, егер тромбозға қарсы әсер уақытша жағымсыз болса, клопидогрелді қабылдауды хирургиялық араласымнан 7 күн бұрын тоқтату қажет. Емделушілер клопидогрел қабылдап жүргенін емдеуші дәрігерге және стоматолог-дәрігерге кез келген операциялық араласымды жоспарламас бұрын және кез келген жаңа дәрілік препаратты қабылдамас бұрын мәлімдеуі тиіс. Клопидогрел қан кету уақытын ұзартады, сондықтан препаратты қан кетудің (әсіресе асқазан-ішектік және көзішілік) даму қаупі жоғары болатын емделушілерге абайлап қолданған жөн.

Емделушіге клопидогрелмен емдеу кезінде (жеке және ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп) қан кету әдеттегіден кешірек тоқтайтынын алдын ала ескерту қажет және емделуші дағдылы емес қан кетудің (орны немесе ұзақтығы бойынша) әрбір жағдайын дәрігерге мәлімдеп отыруы тиіс.

Тромботикалық тромбоцитопениялық пурпура (TTП)
Клопидогрелді қолданғаннан кейін, кейде оны қысқа уақыт қолданғаннан кейін ТТП жағдайлары өте сирек басқалды. Осы жағдай тромбоцитопениямен және микроангиопатиялы гемолитикалық анемиямен, неврологиялық көріністермен, бүйрек функциясының бұзылуымен немесе қызбамен қатар жүрді. TTП потенциальді түрде өлім жағдайы болып табылады, мұндайда шұғыл ем, атап айтқанда плазмаферез жүргізу қажет.

Жүре келе болған гемофилия
Клопидогрелді қабылдаған кезде жүре келе болатын гемофилияның даму жағдайлары жөнінде мәлімделді. Қан кетудің дамуымен қатар жүретін немесе қатар жүрмейтін белсенді ішінара тромбопластин уақыты (бІТУ) айғақталғанда, жүре келе болатын гемофилияның дамуы мүмкін екендігі жөніндегі мәселені қарастырған жөн. Жүре келе болған гемофилия диагнозы айғақталған емделушілер осы ауру бойынша мамандардың бақылауында және емделуде болып, және клопидогрел қабылдауды тоқтатуы тиіс.

Жақын арада болған ишемиялық инсульт
Деректер санының жеткіліксіз болуымен байланысты, клопидогрелді жедел ишемиялық инсульттен кейінгі алғашқы 7 күн ішінде қолдануға кеңес берілмейді.

P450 2C19 (CYP2C19) цитохромы

Фармакогенетикасы: CYP2C19 изоферментінің метаболикалық функциясы төмендеген емделушілерде клопидогрелді ұсынылған дозаларда қолданғанда клопидогрелдің белсенді метаболиті аз түзіледі, тромбоциттердің функциясына оның әсері азаяды. Емделушінің CYP2C19 генотипін анықтауға арналған тестілер бар.

Клопидогрел CYP2C19 әсерімен белсенді метаболитке ішінара метаболизденетін болғандықтан, осы ферменттің белсенділігін тежейтін препараттарды пайдалану клопидогрелдің белсенді метаболиті деңгейінің төмендеуіне әкеп соғады деп күтіледі. Осы өзара әрекеттесудің клиникалық маңыздылығы нақты белгісіз. Сақтық шаралары ретінде CYP2C19 күшті немесе орташа тежегіштерін бір мезгілде қолданбаған жөн.

Тиенопиридиндер арасындағы айқаспалы-реактивті аса жоғары сезімталдық
Басқа тиенопиридиндерге (мысалы, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел) аса жоғары сезімталдығының бар-жоқтығын анықтау үшін емделушілер тексерілуі тиіс, өйткені тиенопиридиндер арасында айқаспалы-реактивті аса жоғары сезімталдық бар екені белгілі. Тиенопиридиндер жеңіл, сондай-ақ бөртпе, Квинке ісінуі сияқты ауыр аллергиялық реакцияларды, немесе тромбоцитопения және нейтропения сияқты гематологиялық айқаспалы реакцияларды тудыруы мүмкін. Бұған дейін бір тиенопиридинге аллергиялық реакциялары немесе гематологиялық реакциялары болған емделушілерде басқа тиенопиридинге осындай немесе басқа реакциялардың даму қаупі жоғары болуы мүмкін. Тиенопиридиндерге аллергиясы бар емделушілерде аса жоғары сезімталдық белгілерінің бар-жоқтығына бақылау жүргізуге кеңес беріледі.

Бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі
Клопидогрелмен емдеудің клиникалық тәжірибесі бүйрек функциясы бұзылған емделушілерде шектеулі, сондықтан мұндай науқастарға препаратты абайлап тағайындайды.

Бауыр қызметінің жеткіліксіздігі
Бауыр функциясының орташа бұзылуы бар емделушілерді емдеу үшін препаратты қолдану тәжірибесі шектеулі, сондықтан геморрагиялық диатез пайда болуы мүмкін. Мұндай науқастарға клопидогрелді абайлап тағайындаған жөн. Препараттың құрамында лактоза моногидраты бар. Тұқым қуалайтын галактоза жақпаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясының бұзылуы бар емделушілер бұл препаратты қабылдамауы тиіс.

Жүктілік және бала емізу
Клопидогрелді жүктілік және бала емізу кезеңінде қолдануға болмайды.

Фертильділігі
Жануарларға жүргізілген зерттеулерде клопидогрелдің фертильділікке ықпал етуі дәлелденген жоқ.

Автокөлікті немесе басқа механизмдерді басқарған кездегі реакция жылдамдығына ықпал ету қабілеті
Клопидогрел көлікті және басқа да механикалық құралдарды басқару қабілетіне ықпалын тигізбейді немесе ықпалы елеусіз.

Дозировка и способ применения

Способ применения
Для приема внутрь. Препарат принимают независимо от приема пищи.

Дозирование

Взрослые и пациенты пожилого возраста
Клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с острым коронарным синдромом:
  • с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение клопидогрелом начинают с однократной ударной дозы 300 мг, а затем продолжают применение препарата в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг/сутки). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах повышает риск кровотечения, не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект отмечали через 3 месяца лечения.
  • с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной ударной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, с применением тромболитиков или без них. Лечение пациентов старше 75 лет начинают без ударной дозы клопидогрела.
Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после возникновения симптомов и продолжать, по крайней мере, 4 недели. Пользу комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой свыше 4 недель при этом заболевании не изучали.

У пациентов с мерцательной аритмией, клопидогрел следует принимать 1 раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом надо начинать и затем продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (75–100 мг/сутки).

Пропуск приема очередной дозы:
  • Если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время.
  • Если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время; не следует принимать двойную дозу.
Дети
Клопидогрел не следует назначать детям, так как эффективность и безопасность не установлены.

Почечная недостаточность
Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен.

Печеночная недостаточность
Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен.
Қолдану тәсілі
Ішке қабылдауға арналған. Препаратты асқа қарамай-ақ қабылдайды.

Дозалау

Ересектер және егде жастағы емделушілер
Клопидогрелді тәулігіне 1 рет 75 мг дозада тағайындайды.

Жедел коронарлы синдромы бар емделушілерде:
  • ST сегменті көтерілмеген жедел коронарлы синдромы бар (тұрақсыз стенокардия немесе Q тісшесінсіз миокард инфарктісі) болғанда, клопидогрелмен емдеуді 300 мг бір реттік екпінді дозадан бастайды, ал содан кейін 75 мг доза препаратты тәулігіне 1 рет (тәулігіне 75–325 мг доза ацетилсалицил қышқылымен бірге) қолдануды жалғастырады. Ацетилсалицил қышқылын жоғары дозаларда қолдану қан кету қаупін арттыратын болғандықтан, ацетилсалицил қышқылын 100 мг дозадан арттырмау керек. Емдеудің оңтайлы ұзақтығы формальді түрде анықталған жоқ. Клиникалық зерттеулер нәтижелері препаратты 12 айға дейін қолданудың пайдасын айғақтайды, ал ең жоғары әсері 3 ай емдегеннен кейін білінді.
  • ST сегменті көтерілген жедел миокард инфарктісі бар болғанда, тромболитиктерді қолдана отырып немесе онсыз ацетилсалицил қышқылымен біріктіріп, бір реттік 300 мг екпінді дозадан бастап, клопидогрелді тәулігіне 1 рет 75 мг-нан тағайындайды. 75 жастан асқан емделушілерді емдеуді клопидогрелдің екпінді дозасынсыз бастайды.
Біріктірілген емді симптомдар пайда болғаннан кейін мүмкіндігінше ерте бастауға және ең кемінде 4 апта жалғастыруға болады. Бұл ауруда клопидогрелді ацетилсалицил қышқылымен 4 аптадан астам біріктірудің пайдасы зерттелген жоқ.

Жыпылықтағыш аритмиясы бар емделушілерде, клопидогрелді тәулігіне 1 рет 75 мг дозада қабылдаған жөн. Ацетилсалицил қышқылын қабылдауды (тәулігіне 75–100 мг) клопидогрелмен біріктіріп бастап, әрі қарай ацетил қышқылын қабылдауды жалғастыру керек.

Кезекті дозаны қабылдауды өткізіп алу:
  • Егер кезекті дозаны қабылдауды өткізіп алғаннан кейін 12 сағаттан аз уақыт өтсе, онда препараттың өткізіп алған дозасын дереу қабылдау, ал содан кейін келесі дозаларды әдеттегідей уақытта қабылдаған жөн.
  • Егер кезекті дозаны қабылдауды өткізіп алғаннан кейін 12 сағаттан көп уақыт өтсе, онда емделуші келесі дозаны әдеттегідей уақытта қабылдауы тиіс; дозаны қосарлап қабылдамаған жөн.
Балалар
Клопидогрелді балаларға тағайындамаған жөн, өйткені тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталған жоқ.

Бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі
Препаратты бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі бар емделушілерде қолданудың емдік тәжірибесі шектеулі.

Бауыр қызметінің жеткіліксіздігі
Препаратты бауырдың ауырлығы орташа аурулары және геморрагиялық диатез қаупі бар емделушілерде қолданудың емдік тәжірибесі шектеулі.

Взаимодействие с лекарствами

Пероральные антикоагулянты:
Сочетанный прием клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку может повыситься интенсивность кровотечения. Хотя прием клопидогрела 75 мг/сутки не изменял фармакокинетику S-варфарина или МНО (международное нормализированное отношение) у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa:
Клопидогрел необходимо с осторожностью применять у пациентов, которые одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Ацетилсалициловая кислота (АСК):
АСК не меняет индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов вследствие введения клопидогрела, однако клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако сопутствующий прием 500 мг AСК 2 раза в сутки в течение 1 суток не увеличивает значительно удлинение времени кровотечения, вызванного приемом клопидогрела. Поскольку вероятно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, сочетанный прием этих препаратов требует осторожности. Однако имеются сообщения, что клопидогрел и АСК принимались одновременно на протяжении одного года.

Гепарин:
В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, клопидогрел не изменял влияния гепарина на коагуляцию. При одновременном применении гепарин не оказывал влияния на подавление агрегации тромбоцитов, вызванное клопидогрелом. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, сочетанный прием этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства:
Безопасность сопутствующего применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитиков и гепаринов оценивали при участии пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была подобной частоте появления, которая наблюдалась при сочетанном приеме тромболитических средств и гепарина с AСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП):
В клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, сопутствующий прием клопидогрела и напроксена увеличивал количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако ввиду недостаточного количества исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПВП, до настоящего времени не выяснено, существует ли повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогрела со всеми другими НПВП. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП, включая ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС):
Поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, назначение СИОЗС в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:
Поскольку клопидогрел метаболизируется до его активного метаболита частично с помощью CYP2C19, применение препаратов, которые ингибируют активность этого фермента, может привести к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия точно не известна. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19.

Лекарственные средства, которые ингибируют CYP2C19: омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП):
Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, принимавшийся либо одновременно с клопидогрелом, либо с соблюдением 12-часового интервала между приемами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) снижением подавления агрегации тромбоцитов.

Предпологается, что эзомепразол имеет аналогичное взаимодействие с клопидогрелом.

Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического (ФК) / фармакодинамического (ФД) взаимодействия, выражаемого в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелом омепразола или эзомепразола.

Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола.

Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время одновременного лечения пантопразолом в дозе 80 мг один раз в день. Это было связано со снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11%, соответственно. Эти результаты показывают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.

Не существует доказательств, что другие препараты, которые снижают секрецию желудочной кислоты, такие как блокаторы H2-рецепторов (кроме циметидина, который является ингибитором CYP2C19) или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела.

Комбинированная терапия с другими лекарственными средствами: проведен ряд других клинических исследований сочетанного применения клопидогрела с другими лекарственными препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Никакого клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при сопутствующем приеме клопидогрела с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не наблюдалось. Кроме того, на фармакодинамическую активность клопидогрела сочетанный прием фенобарбитала, циметидина или эстрогенов практически не влиял.

Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не менялась при сочетанном приеме с клопидогрелом. Антациды не влияли на уровень абсорбции клопидогрела.

Данные исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются CYP2C19, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.
Пероральді антикоагулянттар:
Клопидогрелді пероральді антикоагулянттармен біріктіріп қабылдауға ұсыныс жасалмайды, өйткені қан кету қарқындылығы жоғарылауы мүмкін. Варфаринмен ұзақ уақыт ем қабылдап жүрген емделушілерде тәулігіне 75 мг клопидогрел қабылдау S-варфариннің фармакокинетикасын немесе ХҚҚ (халықаралық қалыптасқан қатынас) өзгертпесе де, клопидогрелмен бір мезгілде қабылдау қанның ұюына оның тәуелсіз қосымша әсерімен байланысты қан кету қаупін арттырады.

IIb/IIIa гликопротеині тежегіштері:
Клопидогрелді IIb/IIIa гликопротеин тежегіштерін бір мезгілде қабылдап жүрген емделушілерде абайлап қолдану қажет.

Ацетилсалицил қышқылы (АСҚ):
АСҚ клопидогрелді енгізу салдарынан тромбоциттердің АДФ-пен индукцияланған агрегациясын өзгертпейді, алайда клопидогрел АСҚ-ның коллагенмен индукцияланған тромбоциттердің агрегациясына әсерін күшейтеді. Алайда 1 тәулік ішінде тәулігіне 2 рет 500 мг AСҚ қатар қабылдау клопидогрел қабылдаудан болған қан кету уақыты ұзаруын елеулі арттырмайды. Клопидогрел мен АСҚ арасында, қан кету қаупінің жоғарылауымен фармакодинамикалық өзара әрекеттесу мүмкін болғандықтан, осы препараттарды біріктіріп қабылдау сақтықты қажет етеді. Алайда клопидогрел мен АСҚ-ның бір жыл бойы бір мезгілде қолданылғаны жөнінде мәлімдемелер бар.

Гепарин:
Дені сау адамдардың қатысуымен жүргізілген клиникалық зерттеулерде клопидогрел қабылдағанда гепариннің дозасын өзгерту қажет болған жоқ, клопидогрел гепариннің коагуляцияға ықпалын өзгерткен жоқ. Бір мезгілде қолданғанда гепарин клопидогрелмен туындаған тромбоциттер агрегациясының басылуына ықпалын тигізген жоқ. Клопидогрел мен гепарин арасында қан кету қаупі бар фармакодинамикалық өзара әрекеттесу мүмкін болатындықтан, осы препараттарды бірге қабылдау сақтықты қажет етеді.

Тромболитикалық дәрілер:
Клопидогрелді, фибринспецификалық немесе фибринспецификалық емес тромболитиктерді және гепариндерді қатар қолданудың қауіпсіздігіне жедел миокард инфарктісі бар емделушілердің қатысуымен баға берілді. Клиникалық тұрғыдан маңызды қан кетулер жиілігі тромболитикалық дәрілер мен АСҚ-мен бірге гепаринді бірге қабылдаған кезде байқалған жиілікке ұқсас болды.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар (ҚҚСП):
Дені сау еріктілерге жүргізілген клиникалық зерттеулерде клопидогрел мен напроксенді қатар қабылдау жасырын асқазан-ішектік қан кетулер санын арттырды. Алайда препараттың басқа ҚҚСП өзара әрекеттесуіне қатысты зерттеулер саны жеткіліксіз болғандықтан, клопидогрелді басқа барлық ҚҚСП-пен бірге қолданғанда асқазан-ішектік қан кетудің жоғары қаупінің бар-жоқтығы күні бүгінге дейін анықталған жоқ. Сондықтан, ЦОГ-2 тежегіштерін қоса, ҚҚСП клопидогрелмен бір мезгілде қолданғанда сақ болу қажет.

Серотонинді кері қармап қалатын селективті тежегіштер (СКҚСТ):
СКҚСТ тромбоциттердің белсенділенуіне ықпалын тигізетін және қан кету қаупін арттыратын болғандықтан, СКҚСТ клопидогрелмен біріктіріп тағайындауды абайлап жүргізген жөн.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі:
Клопидогрел ішінара CYP2C19 жәрдемімен оның белсенді метаболитіне дейін метаболизденетін болғандықтан, осы ферменттің белсенділігін тежейтін препараттарды қолдану клопидогрелдің белсенді заты деңгейінің төмендеуіне әкеп соғуы мүмкін. Осы өзара әрекеттесудің клиникалық маңыздылығы нақты белгісіз. Сақтық шаралары ретінде CYP2C19 күшті немесе орташа тежегіштерін бір мезгілде қолданбаған жөн.

CYP2C19 тежейтін дәрілік заттар: омепразол және эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин және хлорамфеникол.

Протонды помпа тежегіштері (ППТ):
Клопидогрелмен бір мезгілде қабылданған, немесе екі дәрілік препаратты қабылдау арасындағы 12 сағаттық аралықты сақтай отырып тәулігіне бір рет қабылданған 80 мг доза омепразол белсенді метаболиттің экспозициясын 45%-ға (жүктеме доза) және 40%-ға (демеуші доза) төмендетті. Бұл төмендеу тромбоциттер агрегациясы бәсеңдеуінің 39%-ға (жүктеме доза) және 21%-ға (демеуші доза) төмендеуімен байланысты.

Эзомепразолдың клопидогрелмен өзара әрекеттесуі ұқсас болады деп болжанады.

Маңызды кардиоваскулярлы оқиғаларда осы фармакокинетикалық (ФК) / фармакодинамикалық (ФД) өзара әрекеттесулердің клиникалық маңызы жөніндегі қарама-қайшы деректер бақыланатын да, сондай-ақ клиникалық зерттеулерде де көрсетілді. Сақтық шаралары ретінде клопидогрелмен бірге омепразолды немесе эзомепразолды бір мезгілде қолданбаған жөн.

Метаболит экспозициясының айқынырақ төмендеуі пантопразол мен лансопразол жағдайында байқалды.

Белсенді метаболиттің плазмалық концентрациясы күніне бір рет 80 мг доза пантопразолмен бір мезгілде емдеу кезінде 20%-ға (жүктеме доза) және 14%-ға (демеуші доза) төмендетілді. Бұл тромбоциттер агрегациясының орташа тежелуінің сәйкесінше 15%-ға және 11%-ға төмендеуімен байланысты болды. Бұл нәтижелер клопидогрелді пантопразолмен бірге қолдануға болатындығын көрсетеді.

Асқазан қышқылының секрециясын төмендететін, мысалы, H2-рецепторларының блокаторлары (CYP2C19 тежегіші болып табылатын циметидиннен басқа) немесе антацидтер сияқты басқа препараттардың клопидогрелдің антитромбоцитарлы белсенділігіне кедергі жасайтынына дәлелдер жоқ.

Басқа дәрілік заттармен біріктірілген ем: потенциальді фармакодинамикалық және фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерін зерттеу үшін клопидогрелді басқа дәрілік препараттармен біріктіріп қолдануға жүргізілген басқа да бірқатар клиникалық зерттеулер жүргізілді.

Клопидогрелді атенололмен, нифедипинмен бірге немесе препараттың екеуімен қатар қолданғанда ешқандай да клиникалық тұрғыдан маңызды фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Бұдан басқа, фенобарбиталды, циметидинді немесе эстрогендерді біріктіріп қолдану клопидогрелдің фармакодинамикалық белсенділігіне іс жүзінде әсерін тигізген жоқ. Дигоксиннің немесе теофиллиннің фармакокинетикасы клопидогрелмен біріктіріп қабылдаған кезде өзгерген жоқ. Антацидтер клопидогрелдің сіңірілу деңгейіне әсерін тигізген жоқ.

CAPRIE зерттеуінің деректері CYP2C19-бен метаболизденетін фенитоин мен толбутамидті клопидогрелмен бір мезгілде қауіпсіз қолдана беруге болатынын айғақтайды.

Передозировка клопено в таблетках

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий.

Антидот клопидогрела не установлен. При необходимости неотложной коррекции удлиненного времени кровотечения, выраженность действия клопидогрела может быть снижена переливанием тромбоцитарной массы.
Симптомдары: клопидогрелдің артық дозалануы қан кету уақытының жоғарылап, әрі қарай қан кетулердің дамуы түріндегі асқынуларға ұласуы мүмкін.

Емі: қан кетулер пайда болған кезде тиісті емдік емшаралар жүргізу қажет болады.

Клопидогрелдің у қайтарғысы анықталған жоқ. Қан кету уақытының созылуын шұғыл түрде түзету қажет болғанда клопидогрел әсерінің айқындылығы тромбоцитарлы массаны құюмен төмендетілуі мүмкін.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание
При однократном и повторном приеме внутрь клопидогрела в дозе 75мг/сутки клопидогрел быстро абсорбируется. Средние значения пиковых концентраций в плазме неизменного клопидогрела (примерно 2,2 - 2,5 нг/мл после однократного приема внутрь в дозе 75 мг) достигались примерно через 45 минут после приема. Исходя из данных по выведению метаболитов клопидогрела с мочой, абсорбция клопидогрела составляет не менее 50 %.

Распределение
In vitro клопидогрел и основной (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 % и 94 %, соответственно), данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo, клопидогрел метаболизируется согласно двум главным метаболическим путям: при посредничестве эстераз, ведущий к гидролизу до его неактивных производных карбоновой кислоты (85 % циркулирующих метаболитов) и при посредничестве цитохромов P450. Клопидогрел сначала метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита - тиольного производного клопидогрела. In vitro, этот метаболический путь опосредуется с помощью CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит, который был изолирован in vitro, быстро и необратимо связывался с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Сmax активного метаболита клопидогрела после приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает Сmax после 4-х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. При этом при приеме 300 мг клопидогрела Сmax достигается в течение приблизительно 30-60 минут.

Выведение
В течение 120 часового интервала после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела, около 50 % введенного вещества выделяется с мочой и приблизительно 46 % - с калом. После однократного перорального приема клопидогрела в дозе 75 мг, период полувыведения составляет около 6 часов. Период полувыведения (T1/2) основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приемов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19.

Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают аллели генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.
Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19 существуют соответствующие тесты.

Не было выявлено каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) у ультрабыстрых, интенсивных и промежуточных метаболизаторов. У слабых метаболизаторов экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с интенсивными метаболизаторами. При использовании схемы лечения 300 мг/75 мг у слабых метаболизаторов антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ (5 мкМ АДФ), составляющими 24% (через 24 часа) и 37% (на 5 день лечения) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 часа) и 58% (на 5 день лечения) у интенсивных метаболизаторов и 37% (через 24 часа) и 60% (на 5 день лечения) у промежуточных метаболизаторов. Когда слабые метаболизаторы получали схему лечения 600 мг/150 мг, экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 часа) и 61% (на 5 день лечения), что было больше такового у слабых метаболизаторов, получавших схему лечения 300 мг/75 мг и было подобно таковому в других группах СYP2C19-метаболизаторов, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Подходящий режим дозирования клопидогрела для этой популяции пациентов не был установлен в исследованиях с учетом клинических исходов.

Экспозиция активного метаболита была снижена на 28% у средних метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, тогда как подавление агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено с разницей в ИАТ в 5,9% и 21,4%, соответственно, при сравнении с быстрыми метаболизаторами.

Отдельные группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Нарушение функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сутки у субъектов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых субъектов, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Нарушение функции печени
После ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых субъектов. Удлинение среднего времени кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.
Сіңуі
Тәулігіне 75мг доза клопидогрелді ішке бір рет және қайталап қабылдағанда клопидогрел тез сіңіріледі. Өзгермеген клопидогрел плазмада ең жоғары шектегі концентрациясының орташа мәндеріне (75 мг дозада ішке бір рет қабылдағаннан кейін шамамен 2,2 - 2,5 нг/мл) қабылдағаннан кейін шамамен 45 минуттан соң жетті. Клопидогрел метаболиттерінің несеппен бірге шығарылуы жөніндегі деректер бойынша, клопидогрелдің сіңірілуі кем дегенде 50% құрайды.

Таралуы
In vitro клопидогрел және негізгі (белсенді емес) метаболиті қан плазмасы ақуыздарымен қайтымды байланысады (сәйкесінше, 98% және 94%), осы байланыс концентрациялардың кең ауқымында қанықпаған болып табылады.

Метаболизмі
Клопидогрел бауырда қарқынды түрде метаболизденеді. Іn vitro және in vivo жағдайларында клопидогрел негізгі екі метаболикалық жолмен метаболизденеді: оның карбон қышқылының белсенді емес туындыларына дейін (85% айналымдағы метаболиттер) әкелетін эстераза арқылы және P450 цитохромдары арқылы. Клопидогрел алдымен аралық метаболит 2-оксо-клопидогрелге дейін метаболизденеді. Аралық метаболит 2-оксо-клопидогрелдің әрі қарайғы метаболизмі белсенді метаболит - клопидогрелдің тиольді туындысының түзілуіне әкеледі. In vitro, бұл метаболикалық жол CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 және CYP2B6 жәрдемі арқылы жүреді. In vitro оқшауланған белсенді тиольді метаболит тромбоцитарлы рецепторлармен тез және қайтымды байланысып, осылайша, тромбоциттердің агрегациясын басады. Клопидогрелдің жүктеме 300 мг дозасын қабылдағаннан кейін оның белсенді метаболитінің Сmax мәні клопидогрелдің 75 мг демеуші дозасын 4 күн қабылдағаннан кейінгі Сmax мәнінен 2 есе асып түседі. Мұндайда 300 мг клопидогрелді қабылдағанда Сmax-ға шамамен 30-60 минут ішінде жетеді.

Шығарылуы
14С-таңбаланған клопидогрелді адам ішке қабылдағаннан кейін 120 сағаттық аралық ішінде енгізілген дозаның 50%-ға жуығы несеппен бірге және шамамен 46%-ы нәжіспен бірге бөлініп шығады. Клопидогрелді 75 мг дозада пероральді түрде бір рет қабылдағаннан кейін, жартылай шығарылу кезеңі 6 сағатқа жуықты құрайды. Негізгі айналымдағы (белсенді емес) метаболиттің жартылай шығарылу кезеңі (T1/2) бір реттік және қайталап қабылдаудан кейін 8 сағатты құрайды.

Фармакогенетикасы

CYP2C19 изоферментінің жәрдемімен белсенді метаболит те, сонымен қатар аралық метаболит – 2-оксо-клопидогрел де түзіледі. Клопидогрелдің белсенді метаболитінің фармакокинетикасы мен антиагреганттық әсері, тромбоциттер агрегациясын ex vivo зерттегенде, СYP2C19 изоферментінің генотипіне байланысты ауытқып отырады.

CYP2C19*1 генінің аллелі функциональді метаболизмге толық сәйкес келеді, мұндайда CYP2C19*2 және CYP2C19*3 аллельдері сияқты функциональді емес болып табылады. CYP2C19*2 және CYP2C19*3 гендерінің аллельдері еуропеоид (85%) және монголоид нәсілі (99%) өкілдерінің көбісінде метаболизмнің төмендеуіне себеп болады. Метаболизмнің болмауымен немесе төмендеуімен байланысатын басқа аллельдер сирек кездеседі және CYP2C19*4, *5, *6, *7 және *8 гендерінің аллельдерін қамтиды. CYP2C19 изоферментінің белсенділігі төмен болатын емделушілерде жоғарыда көрсетілген функциясы жоғалған екі аллель бар болуы тиіс.

CYP2C19 изоферментінің белсенділігі төмен адамдарда фенотиптерінің жарияланған кездесу жиіліктері еуропеоид нәсілділерде 2%-ды, негроид нәсілділерде 4%-ды және қытайлықтарда 14%-ды құрайды. Емделушідегі СYP2C19 изоферментінің генотипін анықтау үшін тиісті тестілер бар.

Ультражылдам, қарқынды және аралық метаболизаторларда белсенді метаболит экспозициясында және тромбоциттер агрегациясы тежелуінің (ТАТ) орташа мәндерінде қандай да болсын елеулі айырмашылықтар байқалмады. Әлсіз метаболизаторларда белсенді метаболиттің экспозициясы қарқынды метаболизаторлармен салыстырғанда 63-71%-ға төмендеді. 300 мг/75 мг емдеу сызбасын пайдаланғанда антитромбоцитарлық әсері 39% (24 сағаттан кейін) және 58% (емнің 5-күні) құрайтын қарқынды метаболизаторлардағы және 37% (24 сағаттан кейін) және 60% (емнің 5-күні) құрайтын аралық метаболизаторлардағы ТАТ-пен салыстырғанда, 24% (24 сағаттан кейін) және 37% (емнің 5-күні) құрайтын әлсіз метаболизаторлардағы ТАТ-тың (5 мкМ АДФ) орташа мәндерімен төмендеді. Әлсіз метаболизаторлар 600 мг/150 мг емдеу сызбасын қабылдаған кезде болатын белсенді метаболиттің экспозициясы 300 мг/75 мг емдеу сызбасын қабылдаған кездегіге қарағанда жоғары болды. Бұдан басқа, ТАТ 32% (24 сағаттан соң) және 61% (емнің 5 күнінде) құрады, бұл 300 мг/75 мг емдеу сызбасын қабылдаған әлсіз метаболизаторлардағы осындайдан көбірек болды және 300 мг/75 мг емдеу сызбасын қабылдап жүрген СYP2C19-метаболизаторларының басқа топтарындағы осындайға ұқсас болды. Емделушілердің осы популяциясы үшін клопидогрелді дозалаудың қолайлы режимі зерттеулердегі клиникалық нәтижелері ескеріліп анықталмады.

Белсенді метаболиттің экспозициясы орташа метаболизаторларда 28%-ға және баяу метаболизаторларда 72%-ға төмендеді, тромбоциттер агрегациясының (5 мкМ АДФ) басылуы ретінде, тез метаболизаторлармен салыстырғанда, ТАТ сәйкесінше 5,9% және 21,4% айырмашылықта төмендеді.

Емделушілердің жекелеген топтары
Клопидогрелдің белсенді метаболитінің фармакокинетикасы жекелеген топтарда зерттелген жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылуы
Клопидогрелді тәулігіне 75 мг дозада қайталап қабылдағаннан кейін бүйрегі ауыр зақымданған (креатинин клиренсі минутына 5-тен 15 мл-ге дейін) субъектілерде тромбоциттердің АДФ индукцияланатын агрегациясының тежелуі дені сау субъектілердегі осындаймен салыстырғанда (25%) төмен болды, алайда қан кету уақытының созылуы клопидогрелді тәулігіне 75 мг дозада қабылдаған дені сау субъектілердегі осындайға ұқсас болды. Бұдан басқа, барлық емделушілерде клиникалық жағымдылығы жақсы болды.

Бауыр функциясының бұзылуы
Клопидогрелді 10 күн бойы тәуліктік 75 мг дозада күн сайын қабылдағаннан кейін бауыры ауыр зақымданған емделушілерде тромбоциттердің АДФ индукцияланатын агрегациясының тежелуі дені сау субъектілердегі осындайға ұқсас болды. Қан кетудің орташа уақытының созылуы екі топта да ұқсас болды.

Фармакодинамика

Механизм действия

Клопидогрел является пролекарством. Один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел метаболизируется ферментами CYP450 до формирования активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами P2Y12 тромбоцитов, и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеинов GPIIb/IIIa, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты, подвергнутые воздействию клопидогрела, находятся под его влиянием на протяжении оставшегося времени жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Так как активный метаболит образуется при помощи ферментов системы CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или субъектом ингибирования другими лекарственными препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты
При повторном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается и затем в течение 3–7 дней достигает равновесного состояния. В равновесном состоянии, средний уровень ингибирования, наблюдаемый при дозировании 75 мг в сутки, составил от 40% до 60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем в течение 5 дней.
Әсер ету механизмі

Клопидогрел дәрілердің ізашары болып табылады. Оның метаболиттерінің бірі тромбоциттер агрегациясының тежегіші болып табылады. Клопидогрел тромбоциттер агрегациясын тежейтін белсенді метаболит түзілгенше CYP450 ферменттерімен метаболизденеді. Клопидогрелдің белсенді метаболиті аденозиндифосфаттың (АДФ) тромбоциттердің P2Y12 рецепторларымен байланысуын, және әрі қарай GPIIb/IIIa гликопротеиндері кешенінің АДФ арқылы белсенділенуін селективті түрде тежеп, осылайша, тромбоциттер агрегациясын тежейді. Қайтымсыз байланысуының арқасында клопидогрелдің әсеріне ұшыраған тромбоциттер қалған өмірінде (шамамен 7-10 күн) оның ықпалында болады, ал тромбоциттердің қалыпты функциясының қалпына келуі тромбоциттердің жаңару жылдамдығына сәйкес келетін жылдамдықпен жүреді. АДФ-ден айырмашылығы бар агонистерден туындаған тромбоциттердің агрегациясы, босап шығатын АДФ әсерімен жүзеге асатын, тромбоциттер белсенділігінің күшеюінің бөгелуі арқылы бәсеңдейді.

Белсенді метаболит CYP450 жүйесі ферменттерінің жәрдемімен түзілетін болғандықтан, олардың кейбіреулері полиморфтық немесе басқа дәрілік заттармен тежелу субъектісі болып табылады, тромбоциттер бөгелуі емделушілердің барлығында бірдей талапқа сай басылмауы мүмкін.

Фармакодинамикалық әсерлері
Клопидогрелді 75 мг дозада қайталап қабылдағанда алғашқы күннен бастап-ақ тромбоциттердің АДФ индукцияланатын агрегациясының едәуір бәсеңдегені байқалады, ол біртіндеп жоғарылайды және 3–7 күн ішінде тепе-тең жағдайға жетеді. Тепе-тең жағдайда тәулігіне 75 мг дозада байқалатын орташа тежелу деңгейі 40%-дан 60%-ға дейінді құрады. Клопидогрел қабылдауды тоқтатқаннан кейін тромбоциттер агрегациясы және қан кету уақыты біртіндеп орта есеппен 5 күн ішінде бастапқы деңгейіне жетеді.

Упаковка и форма выпуска

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ТЕ/ПВДХ и фольги алюминиевой с перекрёстной перфорацией. По 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
ПВХ/ТЕ/ПВДХ үлбірден және айқастырылып тесілген алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 10 таблеткадан. Пішінді ұяшықты 3 қаптамадан медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.